Thay huyết tương trong điều trị ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối/hội chứng urê huyết tán huyết: Nhân ba trường hợp thành công

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 3 * 2012 Chuyên Đề Thận Niệu 104 THAY HUYẾT TƯƠNG TRONG ĐIỀU TRỊ BAN XUẤT HUYẾT GIẢM TIỂU CẦU HUYẾT KHỐI/HỘI CHỨNG URÊ HUYẾT TÁN HUYẾT: NHÂN BA TRƯỜNG HỢP THÀNH CÔNG Nguyễn Minh Tuấn*, Đỗ Chí Thanh*, Nguyễn Thị Mỹ Hương*, Trần Thị Thùy Dương*, Nguyễn Hồng Ánh Mai*, Dương Toàn Trung*, Trần Thanh Tùng**, Lại Thị Thanh Thảo**, Lê Phước Đậm**, Nguyễn Thành Tâm*** TÓM TẮT Mục tiêu: Mô tả áp dụng thay huyết tương trong điều trị ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối-hội chứng urê huyết tán huyết (Thrombotic thrombocytopenic purpura – hemolytic uremic syndrome, TTP- HUS). Phương pháp: Báo cáo trường hợp. Kết quả: Ba trường hợp (hai nam, một nữ) được chẩn đoán TTP-HUS nhờ vào giảm tiểu cầu và có mảnh vỡ hồng cầu trên phết máu ngoại biên, được điều trị thành công bằng thay huyết tương phối hợp với corticoid tĩnh mạch. Kết luận: Thành công của thay huyết tương mở ra triển vọng tốt trong điều trị hội chứng này trong hoàn cảnh lâm sàng hiện nay. Từ khóa: Thay huyết tương, hội chứng ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối/hội chứng urê huyết tán huyết. ABSTRACT PLASMA EXCHANGE IN THE TREATMENT OF THROMBOTIC THROMBOCYTOPENIC PURPURA/HEMOLYTIC UREMIC SYNDROME: THREE SUCCESSFUL CASES Nguyen Minh Tuan, Do Chi Thanh, Nguyen Thi My Huong, Tran Thi Thuy Duong, Nguyen Hong Anh Mai, Duong Toan Trung, Tran Thanh Tung, Lai Thi Thanh Thao, Le Phuoc Dam, Nguyen Thanh Tam * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 16 - Supplement of No 3 - 2012: 104 - 109 Objective: Describe the clinical use of plasma exchance (PE) in the treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura/hemolytic uremic syndrome (TTP/HUS). Method: Case report. Result: Three patients (2 men, 1 woman), diagnosed with TTP/HUS due to thrombocytopenia and schistocytes in peripheral blood smear, were treated successully with PE combined with intravenous corticoid. Conclusion: The success of these case opens up positive perspective in the treatment of this syndrome in our actual clinical setting. Keywords: Plasma exchange, thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome (TTP- HUS). * Khoa Thận Nhân Tạo, bệnh viện Chợ Rẫy ** Khoa Huyết Học, bệnh viện Chợ Rẫy *** Khoa Thận Nhân Tạo, bệnh viện Nguyễn Tri Phương. Tác giả liên lạc: BS Nguyễn Thị Mỹ Hương. ĐT: 0909798743. Email: baohuong9113@yahoo.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 3 * 2012 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Thận Niệu 105 ĐẶT VẤN ĐỀ Ban xuất huyết TTP - HUS ở người lớn là bệnh lý ít gặp nhưng có tầm quan trọng đặc biệt vì tỉ lệ tử vong cao hơn 90% nếu không được điều trị chuyên biệt. Thay huyết tương làm giảm tỉ lệ tử vong xuống còn 10-15%. Thành công của phương pháp điều trị tại TP Hồ Chí Minh đã từng báo cáo ở một trường hợp TTP - HUS trước đây. Trong bài này, chúng tôi báo cáo thêm ba trường hợp TTP - HUS được cứu sống thành công nhờ thay huyết tương. TRÌNH BÀY TRƯỜNG HỢP LÂM SÀNG Trường hợp 1 Bệnh nhân nam 35 tuổi, ngư dân, không có tiền căn gì bệnh lý hay dùng thuốc gì, một tuần ở nhà mệt mỏi, vàng da và mắt, đến khám tại y tế địa phương thì được phát hiện thiếu máu và giảm tiểu cầu nên chuyển bệnh viện Truyền Máu Huyết Học TP Hồ Chí Minh. Tại đây, bệnh nhân được truyền tiểu cầu. Trong lúc truyền tiểu cầu, bệnh nhân lên cơn co giật nên được chuyển đến BV Chợ Rẫy. Lúc nhập viện, bệnh nhân lơ mơ, co giật 2- 3 lần mỗi ngày, vàng da, vàng mắt sậm, không xuất huyết da niêm, tiểu khoảng 3000 mL/24 giờ. Cận lâm sàng cho thấy tiểu cầu 95 G/L, Hct 19,3%; LDH 5360 U/L, test Coomb trực tiếp âm tính; phết máu ngoại biên có nhiều mảnh vỡ hồng cầu, chức năng thận bình thường (bảng 1). Bệnh nhân được chẩn đoán TTP - HUS. Bệnh nhân được thay huyết tương đợt một gồm một lần mỗi ngày trong liên tục 8 ngày kèm methylprednisone 80 mg/ngày, sau đó nghỉ ba ngày do gặp trục trặc về màng tách huyết tương, rồi tiếp tục được thay huyết tương đợt hai gồm một lần mỗi ngày trong liên tục 4 ngày kèm methylprednisone 250 mg/ngày (bảng 3). Lúc xuất viện, bệnh nhân tỉnh táo, số lượng tiểu cầu về bình thường và ổn định (dao động 242 - 359 000 G/L) và LDH về bình thường (428 U/L). Trường hợp 2 Bệnh nhân nam 41 tuổi, thợ sửa xe, không có tiền căn gì bệnh lý hay dùng thuốc gì, một tuần nay bị sốt, đau đầu, xuất huyết da dạng chấm ở hai chân rồi xanh xao dần, tay chân yếu, nôn ói, nói sảng, ngất nên nhập bệnh viện Đa Khoa An Giang, được chẩn đoán xuất huyết giảm tiểu cầu, thiếu máu nặng, được truyền 4 đơn vị máu, chuyển bệnh viện Truyền Máu Huyết Học TP Hồ Chí Minh. Bệnh nhân được chẩn đoán được chẩn đoán thiếu máu tán huyết vi mạch, được chuyển sang bệnh viện 115 để thay huyết tương. Tại đây, bệnh nhân được thay huyết tương bốn lần thì lên cơn co giật, được đặt nội khí quản, bóp bóng giúp thở. Thân nhân xin cho bệnh nhân xuất viện trong tình trạng nặng. Về đến nhà, sau rút nội khí quản thì bệnh nhân dần tỉnh lại, ăn uống được nên người nhà đem bệnh nhân đến nhập viện bệnh viện Chợ Rẫy. Lúc nhập viện, bệnh nhân tỉnh, mở mắt không tiếp xúc (Glasgow 7 điểm), xuất huyết niêm mạc miệng và bầm máu ở da, vàng da, yếu hai chân hơn hai tay, tiểu khoảng 1000 mL/24 giờ. Cận lâm sàng cho thấy tiểu cầu 11 G/L, Hct 24,7%; LDH 4360 U/L, test Coomb trực tiếp âm tính; phết máu ngoại biên có nhiều mảnh vỡ hồng cầu, creatinin máu 1,2 mg/dl (tăng lên 1,6 mg/dL sau bốn ngày) (bảng 1). Bệnh nhân được chẩn đoán TTP - HUS. Bệnh nhân được thay huyết tương một lần mỗi ngày trong liên tục 8 ngày kèm methylprednisone 250 mg/ngày (bảng 3). Lúc xuất viện, bệnh nhân tỉnh táo, hết yếu chi, tiểu cầu 182 G/L, LDH 583 UI/L. Trường hợp 3 Bệnh nhân nữ, 31 tuổi, nội trợ, tiền căn tăng huyết áp trong thai kỳ cách đây 4 năm, cách nhập viện một tuần bị sốt 38 độ, phù toàn thân, đến khám tại BV Hoàn Mỹ có giảm phù ít, còn kèm thêm đau họng, đau hông lưng âm ỉ hai bên, tiểu máu nên xin chuyển bệnh viện Chợ Rẫy. Trong vòng một tháng nằm viện, bệnh nhân sốt liên tục, dao động từ Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 3 * 2012 Chuyên Đề Thận Niệu 106 38 – 41 độ, thoạt đầu có tiêu chảy 10 lần/ngày rồi ổn, tiểu máu tự giới hạn, xuất hiện vàng da, lượng nước tiểu bình thường nhưng sau dần dần trở nên thiểu niệu. Diễn tiến cận lâm sàng trong một tháng cho thấy tiểu cầu từ 57 G/L giảm thấp nhất là 9 G/L rồi tăng lên 24 G/L (có truyền tiểu cầu), Hct từ 40% giảm dần còn 26%; bạch cầu dao động 10 - 20 (G/L), creatinin máu từ 0,89 mg/dL tăng dần lên 1,65 mg/dL, ANA (-) hai lần thử, antidsDNA 11 UI/mL (âm tính: 0,5-10, dương tính: 50-107), TPTNT có protein 30 mg/dL và hồng cầu 250/µl, đạm niệu 24 giờ 0,7 gam, X quang phổi thâm nhiễm phổi phải, tủy đồ giảm dòng hồng cầu và tiểu cầu kèm tủy đáp ứng kém. Bệnh nhân được chẩn đoán tạm thời là lupus đỏ hệ thống và viêm phổi, được xử trí truyền tổng cộng 5 khối tiểu cầu, kháng sinh ciprofloxacine và ceftazidime, về sau đổi thành piperacillin. Một tháng sau nhập viện, tình trạng lâm sàng bệnh nhân rất nặng, bao gồm thiếu máu nặng, giảm tiểu cầu nặng, sốt cao, thiểu niệu (bảng 1). Lúc này bệnh nhân được thử thêm phết máu ngoại biên phát hiện có mảnh vỡ hồng cầu, LDH 692 UI/L, nên được chẩn đoán là TTP - HUS , ngay sau đó được thay huyết tương một lần mỗi ngày trong liên tục 7 ngày kèm methylprednisone 250 mg/ngày (bảng 3). Vào ngày thay huyết tương cuối cùng, tiểu cầu là 37 G/L. Bệnh nhân được chẩn đoán là TTP - HUS đáp ứng kém với thay huyết tương nên được ngưng thay huyết tương, dùng cyclophosphamide 150 mg/ngày đường uống trong một tuần rồi xuất viện. Lúc xuất viện, bệnh nhân tỉnh táo, giảm phù rất nhiều, tiểu cầu 110 G/L, LDH 502 UI/L. Bảng 1: Các đặc điểm của bệnh nhân ngay trước thời điểm được thay huyết tương. Trường hợp 1 Trường hợp 2 Trường hợp 3 Tuổi 35 41 31 Nhiệt độ 37oC 39,8oC 38-40oC Lâm sàng Triệu chứng thần kinh Lơ mơ, co giật sau truyền tiểu cầu Nói sảng, ngất, co giật, yếu tay chân Co giật sau truyền tiểu cầu Hb (g/dL) 6,8 7,6 8,6 Hct (%) 19,3 24,7 26 Tiểu cầu (G/L) 95 11 24 Mảnh vỡ hồng cầu ở phết máu ngoại biên Có Có Có LDH (UI/L) 5360 4360 692 Creatinin (mg/dL) 0,8 1,2 1,65 Bilirubin (mg/dL) TP 8,21 6,24 4,91 GT 7,28 4,83 1,27 Cận lâm sàng TT 0,93 1,46 3,64 Bảng 2: Các đặc điểm của bệnh nhân khi chấm dứt thay huyết tương. Trường hợp 1 Trường hợp 2 Trường hợp 3 Số lần thay huyết tương 13 8 7 Thể tích huyết tương sử dụng trung bình/ngày (ml) 3350 2850 2250 HC lắng truyền ở BVCR (ml) 700 700 350 Triệu chứng thần kinh Tỉnh táo, hết co giật Tỉnh táo, hết co giật, không yếu liệt chi Tỉnh táo, hết co giật Hb (g/dL) 9,2 7,3 11,9 Hct (%) 27,8 22 39 Tiểu cầu (G/L) 189 58 37 LDH (UI/L) 442 346 502 Creatinin (mg/dL) 0,8 0,67 1,07 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 3 * 2012 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Thận Niệu 107 Bảng 3: Các thông số dùng trong thay huyết tương. Máy Diapact CRRT Màng lọc Plasmaflo 0,5 Đường máu ra về: tĩnh mạch đùi hoặc tĩnh mạch cảnh trong Vận tốc bơm máu: 180 ml/phút Vận tốc huyết tương: 30 ml/phút Kháng đông: heparin (bolus 2000 đơn vị, duy trì 1000 đơn vị/giờ) Thể tích huyết tương bệnh nhân ước tính theo công thức Kaplan: Vp = [0,065 x trọng lượng cơ thể (kg)] x (1 – Hct) Thể tích huyết tương thay thế: theo tỷ lệ 1:1,5 trong ba ngày đầu và tỷ lệ 1: 1 trong các ngày tiếp theo Chế phẩm thay thế: huyết tương tươi đông lạnh BÀN LUẬN Tại thành phố Hồ Chí Minh, thay huyết tương đã được dùng trong điều trị từ nhiều năm nay, song các báo cáo chính thức về lĩnh vực này vẫn còn rất ít ỏi, nhất là ứng dụng trong điều trị TTP - HUS.Báo cáo của chúng tôi mô tả quá trình chúng tôi bước đầu sử dụng thay huyết tương trong điều trị TTP - HUS cũng như nhằm góp thêm vào y văn trong nước về lĩnh vực này. Bảng 4: Nguyên nhân hội chứng TTP – HUS. 1) Di truyền: thiếu men ADAMTS 13. 2) Tự phát: có kháng thể với men ADAMTS 13 mắc phải. 3) Nhiễm trùng: vi khuẩn (E. Coli O 157: H7, Shigella, Salmonella, Campylopacter), virus (CMV, EBV, HIV,). 4) Do thuốc: tacrolimus, cyclosporine, ticlopidine, clopidogrel, quinin, mitomicin C, gemcitabine, cisplatin, kháng thể đơn dòng OKT3, bevacizumab, sunitinib, sorafenib. 5) Bệnh tự miễn: lupus đỏ, hội chứng kháng thể antiphospholipid. 6) Khác: có thai, bệnh lý ác tính, ghép tủy xương. TTP - HUS là hội chứng được gây ra bởi tổn thương lan tỏa tế bào nội mạc mao mạch dẫn đến hiện tượng tăng phóng thích các yếu tố von Willebrand đa trùng hợp kích thước lớn hơn so với bình thường. Một cơ chế khác của hiện tượng này là giảm hoạt tính men ADAMTS 13 là men cắt yếu tố von Willebrand đa trùng hợp. Hậu quả của tăng yếu tố von Willebrand là hình thành vi huyết khối ở mao mạch và tiểu động mạch ở nhiều cơ quan. Tán huyết xảy ra do hồng cầu đi xuyên qua các vi huyết khối. Giảm tiểu cầu do tăng tiêu thụ. Triệu chứng của hệ thần kinh và suy thận cấp xuất phát từ các vi huyết khối ở mạch máu não và thận. Truyền tiểu cầu làm nặng thêm triệu chứng của hệ thần kinh và thận vì làm xuất hiện vi huyết khối mới hoặc làm to thêm vi huyết khối có sẵn. Nguyên nhân của bệnh trình bày ở bảng 4(2,3). Tiêu chuẩn chẩn đoán của TTP - HUS là bệnh nhân có đủ năm triệu chứng: giảm tiểu cầu, thiếu máu tán huyết, bất thường thần kinh, suy thận cấp và sốt (3). Vì diễn tiến của bệnh thường nặng nhanh chóng và vì thay huyết tương làm giảm tỉ lệ tử vong từ 90% xuống dưới 20% nên khuyến cáo hiện nay là không nên chờ bệnh nhân có đủ các triệu chứng trên, nên khởi sự thay huyết tương ngay khi bệnh nhân có bằng chứng của giảm tiểu cầu và tán huyết do bệnh lý vi mạch (có mảnh vỡ hồng cầu ở phết máu ngoại biên) chưa giải thích được bằng bệnh lý khác. Nếu sau này có chẩn đoán khác (nhiễm trùng hệ thống, bệnh ác tính di căn, tăng huyết áp ác tính) thì có thể ngưng thay huyết tương. Về chẩn đoán xác định hội chứng, cả ba trường hợp của chúng tôi đều có giảm tiểu cầu và mảnh vỡ hồng cầu ở phết máu ngoại biên. Tuy nhiên, chỉ có trường hợp 2 là được chẩn đoán thiếu máu tán huyết vi mạch và được thay huyết tương khá sớm (ngay từ lúc ở bệnh viện 115), hai trường hợp còn lại đều được chẩn đoán muộn, riêng trường hợp thứ 3 được chẩn đoán sau gần một tháng nằm viện. Hậu quả là hai trường hợp này đều bị biến chứng của một xử trí không được khuyến cáo của TTP – HUS là truyền tiểu cầu, gây nặng thêm triệu chứng thần kinh (lơ mơ, co giật) và thận (suy thận cấp). Thực tế, hội chứng này khó chẩn đoán vì hai lý do: bệnh ít gặp (tần suất mới mắc ở Mỹ là 4-11/1 triệu người), triệu chứng lâm sàng lại không đặc hiệu và thay đổi(2). Nguyên nhân của hội chứng TTP – HUS đã không được xác định trong cả ba bệnh nhân. Đối với trường hợp 1 và 2, chúng tôi nghi ngờ nguyên nhân là thiếu men ADAMTS 13 nguyên phát do hai bệnh nhân không có tiền căn bệnh lý hay dùng thuốc gì đặc biệt, tuy nhiên chúng tôi Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 3 * 2012 Chuyên Đề Thận Niệu 108 không đo được nồng độ men ADAMTS 13 và tìm kháng thể kháng men này trong máu do phòng thí nghiệm chưa làm được. Trường hợp thứ 3 có tiêu chảy, là một triệu chứng gợi ý nguyên nhân nhiễm E. Coli 157:H7 là nguyên nhân kinh điển của hội chứng TTP - HUS(1). Đáng tiếc là chúng tôi cũng đã không khảo sát nguyên nhân này vì không nghĩ đến hội chứng này từ đầu và bệnh nhân chỉ được chẩn đoán xác định TTP – HUS sau một tháng nằm viện. Chúng tôi hy vọng trong tương lai việc thầy thuốc quen với việc nhận diện hội chứng thì sẽ tạo thuận lợi cho khảo sát nguyên nhân. Những bệnh lý có thể được điều trị bằng thay huyết tương được chia làm bốn nhóm, độ mạnh của chỉ định giảm dần từ I đến IV. Chỉ định thay huyết tương trong hội chứng TTP – HUS thuộc nhóm I(5). Chúng tôi đã tiến hành thay huyết tương cho các bệnh nhân theo các thông số kỹ thuật được khuyến cáo hiện nay. Việc dùng kèm corticoid chưa có bằng chứng từ thử nghiệm lâm sàng, tuy nhiên hầu hết các chuyên gia đều khuyên sử dụng. Có thể nói chế độ điều trị này đã cứu sống ba bệnh nhân một cách ngoạn mục. Tình trạng lâm sàng cũng như các chỉ số cận lâm sàng đã cải thiện tốt khi chấm dứt thay huyết tương (bảng 2). Đặc biệt, trường hợp thứ 3 do chẩn đoán khá trễ nên tình trạng bệnh nhân rất nặng khi bắt đầu thay huyết tương, tuy nhiên sau đó bệnh nhân cũng hồi phục và xuất viện được mười ngày sau khi ngưng thay huyết tương. Vì chỉ có ba trường hợp nên chúng tôi chưa kết luận được về tỉ lệ tử vong của phương pháp điều trị này tại bệnh viện chúng tôi. Báo cáo khác ở 51 bệnh nhân TTP - HUS được thay huyết tương cho thấy tỉ lệ tử vong tức thời khoảng 3% và sau 6 tháng là 21%(4). Do đó, bệnh nhân cần được theo dõi về lâu dài, đặc biệt những trường hợp giảm men ADAMTS 13 thường hay tái phát. Chỉ định ngưng thay huyết tương trong điều trị hội chứng TTP – HUS là tiểu cầu và LDH về bình thường. Chúng tôi cũng thực hiện điều này và ghi nhận tiểu cầu tăng dần sau khi ngưng thay huyết tương. Các bệnh nhân đều xuất viện với tiểu cầu > 100 G/L, qua đó cho thấy thay huyết tương thực sự có hiệu quả trong chấm dứt quá trình bệnh lý, giúp bệnh nhân hồi phục. Riêng đối với trường hợp 3, chúng tôi chấm dứt thay huyết tương khi tiểu cầu chỉ tăng đến 37 G/L vì vào thời điểm đó có ý kiến cho rằng bệnh nhân kém đáp ứng với thay huyết tương nên cần ngưng thay huyết tương và thêm thuốc ức chế miễn dịch cyclophosphamide. Tuy nhiên, trong vòng một tuần sau đó tiểu cầu tăng trên 100 G/L, cho thấy đây có lẽ là có đáp ứng thay huyết tương nhưng mà là đáp ứng chậm, chứ không phải tiểu cầu tăng do hiệu quả của cyclophosphamide đường uống (vốn khó có tác dụng nhanh như vậy sau một tuần). Nguyên nhân của tiểu cầu tăng chậm sau bảy lần thay huyết tương có lẽ do tình trạng bệnh quá nặng sau một tháng chẩn đoán trễ, chế độ thay huyết tương lẽ ra nên tích cực hơn, chẳng hạn như hai lần mỗi ngày thay vì một lần mỗi ngày hoặc tăng số lần thay huyết tương. Ngoài ra, chúng tôi đã không đánh giá được nồng độ men ADAMTS 13 ở bệnh nhân này, vì những bệnh nhân có nồng độ này ở mức trung bình kèm kháng thể kháng ADAMTS 13 âm tính là dạng kháng với thay huyết tương. Cuối cùng, một số tác giả khuyên có thể dùng rituximab cho những bệnh nhân ít đáp ứng với thay huyết tương. KẾT LUẬN Thay huyết tương trong điều trị hội chứng TTP – HUS được áp dụng thành công ở ba trường hợp ban đầu của chúng tôi, qua đó cho thấy triển vọng tốt trong điều trị bệnh lý này. Trong tương lai, chúng tôi cần hoàn thiện hơn ở các khâu chẩn đoán, đánh giá nguyên nhân, theo dõi đáp ứng điều trị ngắn hạn lẫn dài hạn, đánh giá biến chứng. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Dundas S, Murphy J, Soutar RL (1999). Effectiveness of therapeutic plasma exchange in the 1996 Lanarkshire Escherichia coli O157:H7 outbreak. Lancet; 354:1327. 2. George JN (2006). Thrombotic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med; 354:1927. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 3 * 2012 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Thận Niệu 109 3. Polito MG, Kirsztajn GM (2010). Thrombotic microangiopathies: thrombotic thrombocytopenic purpura/hemolytic uremic syndrome. J Bras Nefrol;32(3):303-15. 4. Rock GA, Shumak KH, Buskard NA, (1991). Comparison of plasma exchange with plasma infusion in the treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura. Canadian Apheresis Study Group. N Engl J Med; 325:393. 5. Smith JW, Weinstein R, Hillyer KL (2003). Therapeutic apheresis: a summary of current indication categories endorsed by the AABB and the American Society for Apheresis. Transfusion ;43(6):820.